Enclomifene Citrato - Il game-changer

Introduzione

Ipogonadismo è il termine usato dai medici per descrivere uno stato in cui le gonadi di qualsiasi essere umano non riescono a produrre abbastanza, se non nessuno, degli ormoni sessuali. Nei maschi, spesso lo vediamo come un basso livello di Testosterone che può portare a diversi effetti negativi sulla salute. Situazione presente anche dopo il completamento di un ciclo di sostanze anabolizzanti, dove la produzione di Testosterone viene più o meno soppressa.
Un basso livello di Testosterone è collegato a una diminuzione della salute mentale, alla diminuzione del desiderio sessuale e fertilità, all’aumento della massa grassa, alla perdita di massa muscolare.
Per tutti quei uomini con bassi livelli di Testosterone che desiderano preservare tutte quelle caratteristiche ad esso associate e che necessitano trovare una alternativa alla classica terapia sostitutiva con Testosterone (TRT) che determini aumenti dei livelli di Testosterone totale e intratesticolare preservando la spermatogenesi, l'Enclomifene al momento sembra essere la soluzione più promettente.
I farmaci off-label solitamente utilizzati in questo contesto includono SERM, gonadotropine, agonisti parziali degli estrogeni e inibitori dell'aromatasi (AI).
Il SERM più ampiamente studiato e accettato è sicuramente il Clomifene Citrato. Recentemente però è stato dimostrato che l'Enclomifene Citrato, l'isomero a breve durata d'azione del Clomifene Citrato, offre un profilo di sicurezza ed efficacia migliore. L’identificazione della sua maggiore efficacia porta l’attenzione sui benefici della prescrizione di questo composto a uomini con bassi livelli di Testosterone e infertilità per qualsivoglia causa, che sia l'invecchiamento, che sia la condizione post cicli di sostanze soppressive, che siano problemi congeniti.
Un nuovo e recentissimo studio peer reviewed pubblicato il 06 luglio 2023 (DOI: 10.7759/cureus.41476) mira a confrontare direttamente l’efficacia del Enclomifene Citrato con quello della Clomifene Citrato in termini di miglioramento di parametri spermatici e livelli ormonali negli uomini con ipogonadismo e infertilità, portando nuovamente lustro al Enclomifene.
L’ipogonadismo (deficit nella produzione ormonale naturale) è una preoccupazione crescente in una popolazione maschile che invecchia. Storicamente trattato con Testosterone esogeno (TRT), le preoccupazioni però sui possibili effetti avversi del Testosterone hanno portato la ricerca a trovare approcci terapeutici alternativi.
L'Enclomifene Citrato è l'isomero trans del Clomifene Citrato, un antagonista non steroideo dei recettori degli estrogeni (SERM) approvato dalla FDA per il trattamento della disfunzione ovarica nelle donne ed utilizzato off-label per molti anni per trattare l’ipogonadismo maschile secondario, in particolare nel contesto dell’infertilità maschile. I risultati supportano la conclusione che l'Enclomifene Citrato aumenta i livelli sierici di Testosterone aumentando i livelli dell'Ormone Luteinizzante (LH) e dell'Ormone Follicolo-Stimolante (FSH), senza influire negativamente sui parametri dello sperma. La capacità di trattare la carenza di Testosterone negli uomini mantenendo la fertilità supporta il ruolo di esso nel trattamento degli uomini in cui la TRT non è un’opzione adatta.
Qui esamineremo la letteratura che dimostra l'efficacia e la sicurezza dell'Enclomifene Citrato nel contesto della carenza di androgeni.

Definizione di Ipogonadismo

L’ipogonadismo è definito come bassi livelli sierici di Testosterone associati a sintomi quali diminuzione della libido, disfunzione erettile, perdita di massa muscolare magra, perdita di vitalità e depressione.
Sebbene stimare accuratamente la prevalenza dell'ipogonadismo sia difficile, soprattutto date le sue varie definizioni, nel 2006 Mulligan et al. hanno osservato che il 40% degli uomini di età superiore ai 45 anni presentava bassi livelli sierici di Testosterone.
L'ipogonadismo può essere caratterizzato come primario o secondario a causa della sua eziologia.
L'ipogonadismo primario, che deriva da una disfunzione testicolare, può essere genetico o associato a lesioni testicolari. L'ipogonadismo secondario, al contrario, deriva da un'interruzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG).
Importanti cause di ipogonadismo secondario comprendono la sindrome di Kallman, uso di sostanze anabolizzanti soppressive, l'obesità, la sindrome metabolica e il diabete di tipo 2. La presenza di bassi livelli sierici di Testosterone aumenta anche l'adiposità, aggravando questo problema. Il Testosterone è fondamentale per il normale sviluppo e la funzione del tratto riproduttivo maschile e svolge un ruolo nello sviluppo sessuale, nella salute riproduttiva e nella funzione sessuale nel maschio adulto.
Una meta-analisi del 2016 di studi che esaminavano la terapia con testosterone (TRT) e la composizione corporea ha concluso che il Testosterone esogeno migliora la composizione corporea e i profili glicometabolici.

Stimolare la produzione di Testosterone

Oltre alla TRT che non stimola ma semplicemente rimpiazza, sono disponibili strategie off-label per stimolare la produzione di Testosterone naturale. Queste includono modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), modulatori selettivi del recettore degli androgeni (SARM) e inibitori dell'aromatasi (AI).
- Gli AI possono essere steroidei o non steroidei e sono progrediti attraverso tre generazioni di farmaci. Nella pratica clinica, gli AI di terza generazione come Letrozolo e Anastrozolo vengono utilizzati a causa della loro maggiore specificità per l'aromatasi rispetto ai farmaci di prima generazione, che si traduce in minori effetti collaterali. La soppressione della produzione di Estradiolo aumenta l'LH, l'FSH e il Testosterone circolanti. livelli.
Il Citrato di Clomifene, il SERM più comune usato per trattare l'ipogonadismo secondario, blocca il legame degli Estrogeni ai recettori nell'ipotalamo e aumenta il rilascio di gonadotropine, con conseguente aumento della stimolazione testicolare e della produzione di Testosterone.
- I SERM e gli inibitori dell'aromatasi possono essere particolarmente utili nel trattamento dell'obesità ipogonadismo correlato a causa degli alti livelli di aromatasi nel tessuto adiposo e dell'influenza che questi composti hanno sia sull'asse HPG che sulla conversione del Testosterone in Estrogeni. Il Clomifene può essere un utile complemento alla perdita di peso negli uomini obesi, dato che la perdita di peso a lungo termine è correlata ad un aumento dei livelli sierici di Testosterone. Anche il Tamoxifene, un agonista parziale degli estrogeni, è stato utilizzato per aumentare i livelli di gonadotropina.

Non TRT, SERM

La TRT interrompe la produzione di Testosterone da parte dell'organismo e lo sostituisce con Testosterone sintetico che viene generalmente iniettato, provocando restringimento dei testicoli, infertilità e dipendenza. Tuttavia, un approccio più nuovo e all'avanguardia è il ripristino del Testosterone utilizzando prodotti orali per ripristinare la produzione naturale da parte del corpo senza questi effetti avversi.
I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM) agiscono come antagonisti degli estrogeni: impediscono agli estrogeni di legarsi al recettore degli estrogeni nel cervello, nell'ipotalamo e nella ghiandola pituitaria.
Quindi, quando il cervello pensa di non ricevere abbastanza estrogeni, stimola la produzione degli ormoni: ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH), che aumentano rispettivamente la produzione di Testosterone e sperma nei testicoli. Questo stimola abilmente il tuo corpo a produrre più Testosterone naturale.

Differenze tra Clomifene ed Enclomifene

Il Clomifene Citrato (Clomimed, Clomax, Clomid...) è un SERM utilizzato dagli anni '60 per facilitare l'induzione dell'ovulazione. Il Clomifene è stato largamente utilizzato anche off-label per aumentare i livelli di LH, FSH e Testosterone negli uomini con ipogonadismo secondario o idiopatico (per vecchiaia) e per aumentare la conta degli spermatozoi negli uomini con una storia di infertilità o uso di steroidi. Il Clomifene Citrato è un mix di due stereoisomeri, ( is) Zuclomifene Citrato e (trans) Enclomifene Citrato. Gli studi che hanno confrontato i 2 composti hanno rilevato differenze clinicamente importanti. Lo Zuclomifene, un agonista del recettore degli estrogeni, ha causato effetti collaterali estrogenici spesso segnalati con l'uso del Clomifene. Inoltre, è stato riscontrato che lo zuclomifene ha un'emivita più lunga (30 giorni) rispetto al Clomifene Citrato (10 ore), con conseguenti effetti collaterali persistenti che durano oltre gli effetti terapeutici. Al contrario, l’Enclomifene è stato identificato come l’isomero che aumenta i livelli di LH e FSH, con un’emivita più breve. Ciò ha portato all’ipotesi che il trattamento con Enclomifene dovrebbe avere esiti più favorevoli nel trattamento degli uomini con carenza di androgeni con l’obiettivo di mantenere la fertilità, potenzialmente senza gli effetti collaterali associati all’uso di Clomifene Citrato e con un impatto più favorevole sui sintomi ipogonadici.

Come agisce l'Enclomifene?

Gli studi che utilizzano l'Enclomifene per il ripristino del Testosterone rispetto al TestoGel per la TRT mostrano perché questo approccio è superiore negli individui che hanno ancora una normale funzione testicolare. Negli uomini obesi e ipogondali, l'Enclomifone aumenta il Testosterone più del gel di Testosterone e mantiene i livelli più costantemente stabili. Inoltre, l'Enclomifene stimola i testicoli (e ne aumenta le dimensioni) a produrre come detto l'ormone luteinizzante (LH) e l'ormone follicolo-stimolante (FSH), che è il modo in cui il corpo produce naturalmente Testosterone e sperma.
L'Enclomifene Citrato come antagonista orale non steroideo dei recettori degli estrogeni, occupando i recettori estrogenici nell'ipotalamo previene il feedback negativo. Si ritiene che l'Enclomifene per il medesimo principio limiti anche la soppressione del rilascio di gonadotropine. Nelle donne, questo porta all’ovulazione e negli uomini aumenta i livelli di Testosterone aumentando appunto i livelli di LH e FSH.
L'Enclomifene viene assorbito rapidamente ed ha un'emivita di circa 10 ore. Un livello allo stato stazionario non dose-dipendente è stato massimizzato con la dose di 25 mg/die. Nel 2013 Wiehle et al. hanno pubblicato uno studio di fase II randomizzato, in singolo cieco su 48 uomini con livelli di Testosterone <350 ng/dL e livelli di LH da bassi a normali (<12 IU/L) con l'obiettivo di sviluppare profili farmacodinamici e farmacocinetici per l'Enclomifene. Negli studi di farmacocinetica, è stato riscontrato che la concentrazione sierica massima del farmaco dopo una singola dose di Enclomifene veniva raggiunta 2-3 ore dopo l'ingestione del principio. Inoltre, i picchi nei livelli sierici di Enclomifene non corrispondevano alla secrezione di LH, che fluttuava. Nel complesso, lo studio ha rilevato che l’Enclomifene ha aumentato i livelli di Testosterone aumentando allo stesso tempo i livelli di FSH e LH. Questi aumenti sono persistiti per almeno 7 giorni dopo la sospensione del composto, indicando una durata di efficacia più lunga di quanto precedentemente previsto dato il profilo farmacocinetico.

Contesto bodybuilding

L’applicazione nel contesto il bodybuilding è ovviamente un po’ diversa. Durante un ciclo, il Testosterone naturale viene soppresso, quanto, è sempre molecola/dosaggio/durata dipendente. Ciò è dovuto al feedback negativo che porta alla soppressione di LH e FSH e del Testosterone.
Completato il ciclo, si passa (si spera) ad un protocollo PCT, per riavviare gli ormoni naturali e controllare l'eventuale aumento degli estrogeni nel corpo. I soliti utilizzati sono l'HCG (gonadotropina corionica umana) per riavviare la produzione di Testosterone poiché l'HCG agisce come l'LH, e qualcosa per controllare gli estrogeni, i SERM (come Clomid e Nolvadex ) o gli inibitori dell'aromatizzazione ( Arimadex , Aromasin o Letrozole).
L'enclomifene è antiestrogenico e aumenta la secrezione ipofisaria di LH e migliora la produzione di Testosterone.
Rispetto a Clomid, il vantaggio principale sarà la ridotta presenza di effetti collaterali. Clomid è noto per avere effetti negativi sulla salute mentale, e sulla vista. Uno studio del 2011 ha rilevato che il 41% dei soggetti ha sofferto di depressione e il 45% ha avuto sbalzi d'umore durante il trattamento con Clomid. L'Enclomifene ha mostrato in buona parte non condividere tali problematiche. L'enclomifene inoltre sostituisce la possibile necessità di HCG dopo il ciclo. Poiché è stato dimostrato che appunto aumenti la secrezione di LH.
Utilizzato tra le 2 e le 4 settimane tra i 12,5 e 25mg die ha dimostrato essere una delle migliori soluzioni possibili per un spinta al ripristino efficace dell'asse, con un aumento del 50% dei livelli di Testosterone entro le prime 2 settimane. Durante il suo utilizzo puà essere utile fare degli esami per monitorare sia l'aumento del Testosterone che l'andamento degli Estrogeni.
L'Enclomifene rimane attualmente il miglior SERM da utilizzare come PCT dopo un ciclo di SARM, poiché è il più forte dei SERM e molto ben tollerato. È straordinariamente efficace nell'aumentare i livelli di Testosterone libero e totale, e stanno emergendo sempre più dati aneddotici che confermano si tratti di una PCT eccezionale nonché di un'eccellente base testo per i cicli stessi di SARM. È così efficace che può (e molto spesso lo fa) aumentare i livelli di Testosterone anche oltre l'intervallo di riferimento, il che può aiutare a costruire più massa magra e a mantenere ciò che si è guadagnato durante il ciclo di SARM.

Gli studi di fase II e III

Nel 2013 Kaminetsky et al. hanno studiato l'Enclomifene rispetto al Testosterone nel trattamento dell'ipogonadismo in uno studio randomizzato, in aperto, di fase IIb. Dopo tre mesi di trattamento è stato osservato un aumento significativo e prolungato dei livelli di Testosterone tra gli uomini di entrambi i gruppi. Tra gli uomini trattati con testosterone, nessuno aveva concentrazioni di spermatozoi superiori a 12 milioni/ml dopo tre mesi di trattamento, a differenza degli uomini trattati con Enclomifene Citrato dove nessun partecipante aveva una conta di spermatozoi inferiore a 75 milioni/ml. La conta media degli spermatozoi tra gli uomini trattati con Enclomifene Citrato era di 176 milioni/ml (p=0,004). Inoltre, solo gli uomini trattati con Enclomifene hanno sperimentato un aumento dei livelli di LH e FSH. Questo studio ha suggerito che l'Enclomifene può rappresentare un'opzione terapeutica migliore negli uomini ipogonadici che desiderano preservare la fertilità.
Uno studio randomizzato di fase IIb di Wiehle et al. nel 2014 in doppio cieco per dosaggio orale e controllato con placebo  hanno trovato risultati simili. I ricercatori hanno arruolato 124 soggetti di sesso maschile. Gli uomini hanno osservato aumenti significativi dei livelli sierici di Testosterone quando assumevano:

- Testosterone (aumento dal basale di 210 ng/dl a 462,6 ng/dl dopo 3 mesi, p<0,05),
- 12,5 mg di Enclomifene Citrato (aumento dal basale di 217,2 ng/dl a 471,9 ng/dL dopo 3 mesi, p<0,05) e
- 25 mg di Enclomifene Citrato (aumento dal basale di 209,8 ng/dL a 405,8 ng/dL dopo 3 mesi, p<0,05).

È stato riscontrato che gli uomini che assumevano Testosterone avevano diminuzioni sia di LH (da 3,9 mIU/mL a 1,4mIU/mL, p<0,05) che di FSH (da 6,0 mIU/mL a 2,4 mIU/mL, p<0,05) 4 mIU/mL, p<0,05) nell'arco di tre mesi di trattamento.
Al contrario, i livelli di LH e FSH sono aumentati negli uomini trattati con Enclomifene, con gli uomini trattati con 25 mg di Enclomifene che hanno riscontrato l'aumento maggiore di LH (da 5,3 a 11,9 mIU/mL p<0,05) e FSH (da 9,4 a 14,9 mIU/mL p<0,05). Similmente allo studio Kaminetsky, anche questo studio ha dimostrato la preservazione della densità dello sperma negli uomini trattati con enclomifene.

Nel 2015 Kim et al. ha esaminato gli effetti dell'Enclomifene sui livelli sierici degli ormoni e sulla conta degli spermatozoi in due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno arruolato 265 uomini in sovrappeso di età compresa tra 18 e 60 anni con ipogonadismo secondario, confrontando uomini trattati con gel di testosterone, Enclomifene citrato o placebo. Gli uomini nei gruppi trattati con gel di Testosterone ed Enclomifene Citrato hanno raggiunto livelli di Testosterone nell'intervallo normale durante la terapia. In questo studio aggregato, è stato riscontrato ancora una volta che il trattamento con Enclomifene mantiene la conta degli spermatozoi, con una variazione tra l'11,7% e il 15,2% nella densità. Al contrario, gli uomini nei gruppi Testosterone hanno mostrato una marcata diminuzione della conta spermatica tra il -56. 6% e -32,8%.

Sicurezza e tollerabilità

L'Enclomifene sembra essere ben tollerato e con pochi effetti avversi. Negli studi di fase II/III gli effetti collaterali riportati includevano livelli elevati di estradiolo, mal di testa e disturbi addominali. Il citrato di clomifene, studiato in modo più approfondito e approvato dalla FDA, è ben tollerato anche dalle donne.

Conclusioni

L'Enclomifene Citrato è efficace nell'aumentare i livelli sierici di Testosterone, nonché nel mantenere la conta degli spermatozoi. Numerosi studi hanno dimostrato che l'Enclomifene è superiore al Testosterone nella conservazione dei parametri seminali. Inoltre, gli effetti dell’Enclomifene sui sintomi ipogonadici sono paragonabili a quelli del clomifene, il che lo renderebbe superiore visti gli altri aspetti in un dosaggio compreso tra i 12,5 e 25mg die.
L'ipogonadismo è classicamente gestito utilizzando Testosterone esogeno, sebbene con le recenti preoccupazioni della FDA riguardo all'uso della TRT e al suo presunto rischio cardiovascolare, altre opzioni come l'efficacia dell'Enclomifene andrebbero prese seriamente in considerazione come alternative più sicure e funzionali. I SERM e gli AI sono efficaci nell'innalzare i livelli di Testosterone e nel mantenere la fertilità, e possono anche alleviare i sintomi ipogonadici. Vediamo il campo muoversi verso strategie di trattamento alternative per l’ipogonadismo, soprattutto negli uomini più giovani che desiderano mantenere la fertilità e negli uomini più anziani che non sono ideali candidati per la TRT a causa di altri fattori di rischio. Ulteriori studi sulla sicurezza a lungo termine del Testosterone determineranno ulteriormente se SERM e AI siano più ampiamente accettati come trattamenti, in particolare dato che le vie di somministrazione orale di SERM e AI sono preferibili alla maggior parte delle altre formulazioni.
L'Enclomifene Citrato è efficace nel migliorare la carenza di Testosterone e nel mantenere la qualità dello sperma, con pochi effetti avversi apparenti. L’Enclomifene può quindi rappresentare un’opzione terapeutica praticabile per i giovani che desiderano preservare la loro qualità della vita in caso di carenze di Testosterone, uscite da cicli di sostanze soppressive, o carenze patologiche, oltre che fertilità. Negli uomini anziani, l’Enclomifene potrebbe essere utilizzato come monoterapia, in particolare se i rischi della TRT sono ritenuti troppo elevati.

Riferimenti

Babakhanzadeh E, Nazari M, Ghasemifar S, Khodadadian A: Some of the factors involved in male infertility: A prospective review. Int J Gen Med. 2020, 13:29-41. 10.2147/IJGM.S241099
Khodamoradi K, Khosravizadeh Z, Parmar M, Kuchakulla M, Ramasamy R, Arora H: Exogenous testosterone replacement therapy versus raising endogenous testosterone levels: Current and future prospects. F S Rev. 2021, 2:32-42. 10.1016/j.xfnr.2020.11.001
Ramasamy R, Stahl PJ, Schlegel PN: Medical therapy for spermatogenic failure. Asian J Androl. 2012, 14:57-60. 10.1038/aja.2011.63
Lima TFN, Rakitina E, Blachman-Braun R, Ramasamy R: Evaluation of a serum 17-hydroxyprogesterone as a predictor of semen parameter improvement in men undergoing medical treatment for infertility. Can Urol Assoc J. 2021, 15:E340-5. 10.5489/cuaj.6846
Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Niederberger C: Clomiphene administration for cases of nonobstructive azoospermia: A multicenter study. J Androl. 2005, 26:787-91. 10.2164/jandrol.04180
Hussein A, Ozgok Y, Ross L, Rao P, Niederberger C: Optimization of spermatogenesis-regulating hormones in patients with non-obstructive azoospermia and its impact on sperm retrieval: A multicentre study. BJU Int. 2013, 111:E110-4. 10.1111/j.1464-410X.2012.11485.x
Chua ME, Escusa KG, Luna S, Tapia LC, Dofitas B, Morales M: Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: A meta-analysis. Andrology. 2013, 1:749-57. 10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x
Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G, Wiehle RD: Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: Comparison with testosterone gel. J Sex Med. 2013, 10:1628-35. 10.1111/jsm.12116
Wiehle RD, Fontenot GK, Wike J, Hsu K, Nydell J, Lipshultz L: Enclomiphene citrate stimulates testosterone production while preventing oligospermia: A randomized phase II clinical trial comparing topical testosterone. Fertil Steril. 2014, 102:720-7. 10.1016/j.fertnstert.2014.06.004
Kim ED, McCullough A, Kaminetsky J: Oral enclomiphene citrate raises testosterone and preserves sperm counts in obese hypogonadal men, unlike topical testosterone: Restoration instead of replacement. BJU Int. 2016, 117:677-85. 10.1111/bju.13337
Wiehle R, Cunningham GR, Pitteloud N, et al.: Testosterone restoration by enclomiphene citrate in men with secondary hypogonadism: Pharmacodynamics and pharmacokinetics. BJU Int. 2013, 112:1188-200. 10.1111/bju.12363
Alkandari MH, Zini A: Medical management of non-obstructive azoospermia: A systematic review. Arab J Urol. 2021, 19:215-20. 10.1080/2090598X.2021.1956233
Boeri L, Fallara G, Pozzi E, et al.: The impact of different WHO reference criteria for semen analysis in clinical practice: Who will benefit from the new 2021 thresholds for normal semen parameters?. Andrology. 2022, 10:1134-42. 10.1111/andr.13213
Schlegel PN, Sigman M, Collura B, et al.: Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM guideline Part I. J Urol. 2021, 205:36-43. 10.1097/JU.0000000000001521
Diagnosis and treatment of infertility in men: AUA/ASRM guideline (2020). (2020). Accessed: November 17, 2022: https://www.auanet.org/guidelines-and-quality/guidelines/male-infertility.
Salonia A, Bettocchi C, Boeri L, et al.: European Association of Urology guidelines on sexual and reproductive health-2021 update: Male sexual dysfunction. Eur Urol. 2021, 80:333-57. 10.1016/j.eururo.2021.06.007
Ko EY, Siddiqi K, Brannigan RE, Sabanegh ES Jr: Empirical medical therapy for idiopathic male infertility: A survey of the American Urological Association. J Urol. 2012, 187:973-8. 10.1016/j.juro.2011.10.137
Wheeler KM, Sharma D, Kavoussi PK, Smith RP, Costabile R: Clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. Sex Med Rev. 2019, 7:272-6. 10.1016/j.sxmr.2018.10.001
Rodriguez KM, Pastuszak AW, Lipshultz LI: Enclomiphene citrate for the treatment of secondary male hypogonadism. Expert Opin Pharmacother. 2016, 17:1561-7. 10.1080/14656566.2016.1204294
Krzastek SC, Sharma D, Abdullah N, et al.: Long-term safety and efficacy of clomiphene citrate for the treatment of hypogonadism. J Urol. 2019, 202:1029-35. 10.1097/JU.0000000000000396
Herzog BJ, Nguyen HMT, Soubra A, Hellstrom WJG: Clomiphene citrate for male hypogonadism and infertility: An updated review. Androgens: Clinical research and Therapeutics. 2020, 1:62-9. 10.1089/andro.2020.0005
Soares AH, Horie NC, Chiang LA, et al.: Effects of clomiphene citrate on male obesity-associated hypogonadism: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Int J Obes (Lond). 2018, 42:953-63. 10.1038/s41366-018-0105-2
Helo S, Ellen J, Mechlin C, Feustel P, Grossman M, Ditkoff E, McCullough A: A randomized prospective double-blind comparison trial of clomiphene citrate and anastrozole in raising testosterone in hypogonadal infertile men. J Sex Med. 2015, 12:1761-9. 10.1111/jsm.12944
Earl JA, Kim ED: Enclomiphene citrate: A treatment that maintains fertility in men with secondary hypogonadism. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019, 14:157-65. 10.1080/17446651.2019.1612239
Shabsigh A, Kang Y, Shabsign R, Gonzalez M, Liberson G, Fisch H, Goluboff E: Clomiphene citrate effects on testosterone/estrogen ratio in male hypogonadism. J Sex Med. 2005, 2:716-21. 10.1111/j.1743-6109.2005.00075.x
Guo B, Li JJ, Ma YL, Zhao YT, Liu JG: Efficacy and safety of letrozole or anastrozole in the treatment of male infertility with low testosterone-estradiol ratio: A meta-analysis and systematic review. Andrology. 2022, 10:894-909. 10.1111/andr.13185
Moradi M, Moradi A, Alemi M, Ahmadnia H, Abdi H, Ahmadi A, Bazargan-Hejazi S: Safety and efficacy of clomiphene citrate and L-carnitine in idiopathic male infertility: A comparative study. Urol J. 2010, 7:188-93.
Sagoe D, Molde H, Andreassen CS, Torsheim T, Pallesen S: The global epidemiology of anabolic-androgenic steroid use: A meta-analysis and meta-regression analysis. Ann Epidemiol. 2014, 24:383-98. 10.1016/j.annepidem.2014.01.009
Windfeld-Mathiasen J, Dalhoff KP, Andersen JT, Klemp M, Horwitz A, Horwitz H: Male fertility before and after androgen abuse. J Clin Endocrinol Metab. 2021, 106:442-9. 10.1210/clinem/dgaa837
Anawalt BD: Diagnosis and management of anabolic androgenic steroid use. J Clin Endocrinol Metab. 2019, 104:2490-500. 10.1210/jc.2018-01882